李文輝，2007年加入北(běi)京生(shēng)命科學研究所，緻力于乙肝、丁肝等病毒感染研究和抗乙肝、抗新冠候選藥物(wù)的開發，2015年作爲科學創始人之一(yī)，成立了華輝安健（北(běi)京）生(shēng)物(wù)科技有限公司。《人民日報》“講述·弘揚科學家精神”專欄近日刊發文章《2022未來科學大(dà)獎生(shēng)命科學獎獲得者李文輝——做難而有價值的研究》，全文如下(xià)：

2022未來科學大(dà)獎生(shēng)命科學獎獲得者李文輝——

做難而有價值的研究

11月27日，李文輝、楊學明、莫毅明等三位科學家分(fēn)别被授予2022未來科學大(dà)獎生(shēng)命科學獎、物(wù)質科學獎、數學與計算機科學獎。未來科學大(dà)獎旨在獎勵原創性基礎科學研究，至今已有袁隆平、施一(yī)公等27位科學家獲獎。

黨的二十大(dà)報告提出：“堅持面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大(dà)需求、面向人民生(shēng)命健康，加快實現高水平科技自立自強。”爲深入貫徹黨的二十大(dà)精神，弘揚科學家精神，本報記者對榮獲2022未來科學大(dà)獎的李文輝、楊學明進行了深入采訪，介紹他們勇攀高峰、拼搏奉獻的創新故事。本期推出李文輝的故事。

——編 者

人物(wù)名片

李文輝：北(běi)京生(shēng)命科學研究所資深研究員、清華大(dà)學生(shēng)物(wù)醫學交叉研究院教授。1971年生(shēng)于甘肅，2001年獲中(zhōng)國協和醫科大(dà)學博士學位，後赴美國哈佛大(dà)學醫學院從事分(fēn)子病毒學領域的博士後研究；2007年回國加入北(běi)生(shēng)所，緻力于乙肝、丁肝等病毒感染研究和抗乙肝、抗新冠候選藥物(wù)的開發。2021年獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——“巴魯克·布隆伯格獎”，2022年獲未來科學大(dà)獎生(shēng)命科學獎。

“不好意思讓你久等了，最近确實有點忙，從早晨一(yī)睜眼就停不下(xià)來。”11月23日晚上9點多，李文輝（見上圖，北(běi)京生(shēng)命科學研究所供圖）終于回了記者的電話。他一(yī)邊吃飯一(yī)邊說：“幾件事情進展還算順利。”

從2011年冬天第一(yī)次采訪算起，記者就知(zhī)道“忙”是他的日常。近些年，他一(yī)直處于“幾件事情”并行的狀态——

關于乙肝病毒入侵人體的“路線圖”日益清晰，相關結果正在驗證；他和愛人、北(běi)生(shēng)所生(shēng)物(wù)制品中(zhōng)心主任隋建華開發的原創型乙肝、丁肝候選藥物(wù)HH—003，臨床研究迎來重要節點；他和隋建華及其他同事開發的全譜抗新冠病毒候選藥物(wù)HH—120的臨床研究，進入沖刺階段……

知(zhī)難而進破解多年未解的世界科學難題

北(běi)京生(shēng)命科學研究所（以下(xià)簡稱“北(běi)生(shēng)所”）所長王曉東，至今記得2007年秋李文輝剛回國時和他的一(yī)次談話：

“我(wǒ)想研究HBV（乙肝病毒）受體，這是該領域十分(fēn)困難但亟須解決的問題。”

“我(wǒ)一(yī)貫支持科學家做最難、最有價值的研究，隻要這個課題有價值，就不應怕困難和風險。所裏會全力支持你！”

“受體”是指宿主細胞表面的某個分(fēn)子，病毒隻有先和這個分(fēn)子結合，才能進入宿主細胞内。找到HBV受體，是深入研究病毒感染機制和開發治療藥物(wù)的關鍵一(yī)步。課題選定後，李文輝先帶領學生(shēng)搜集、研究國内外(wài)已發表的相關論文，尋找“蛛絲馬迹”。2008年春，他們從雲南(nán)購買了兩隻外(wài)形酷似松鼠的類靈長類小(xiǎo)動物(wù)——樹鼩，和何文輝、黃屹等博士生(shēng)一(yī)起，嘗試着養活它們。原來，HBV隻感染人類和樹鼩等，當時條件下(xià)隻能以樹鼩爲動物(wù)研究模型。

之後，他們不斷摸索，建立并優化了研究乙肝病毒的體外(wài)感染模型。在北(běi)生(shēng)所高通量測序中(zhōng)心蔡濤博士的幫助下(xià)，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜。

地基和研究體系逐步建立後，他們開始尋找樹鼩肝細胞裏可能與HBV結合的蛋白(bái)。何文輝、郜振超、徐廣偉、馮曉峰等團隊成員夜以繼日，使用“化合物(wù)抑制”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個方法摸索前進，HBV感染的分(fēn)子圖像也從黑暗中(zhōng)透出亮光。綜合研判後，李文輝團隊兵分(fēn)兩路：一(yī)路由博士生(shēng)嚴歡帶隊，用“魚鈎”“釣”；另一(yī)路由博士後鍾國才帶隊，用排除法“篩查”受體。

但是，幾個月過去(qù)了，兩路人馬均告失敗。這時，時間已過去(qù)了整整4年，學生(shēng)們陷入懷疑：“是不是受體根本不存在？”

李文輝的壓力可想而知(zhī)。但經驗告訴他：他們已經到了黎明前最黑暗的時刻。他對大(dà)家說：“受體肯定存在，隻是非常隐蔽。我(wǒ)們既然已經走了這麽遠，爲什麽不走得更遠些？”

“如果最後找不到怎麽辦？”有學生(shēng)問。“科學上的重大(dà)發現，都是經過一(yī)代甚至幾代科學家探索才完成。如果我(wǒ)們竭盡全力，不成功也不會後悔。”他話鋒一(yī)轉，“我(wǒ)們其實離目标不遠了，如果放(fàng)棄最後讓别人發現，大(dà)家會不會後悔？”大(dà)家聽完，又(yòu)鼓足幹勁繼續摸索……

這時，隋建華也回國加盟北(běi)生(shēng)所。她和嚴歡等又(yòu)對“魚鈎”進行創造性改進，繼續尋找“小(xiǎo)金魚”。
2012年1月7日午夜過後，在蛋白(bái)質組中(zhōng)心主任陳涉幫助下(xià)，通過質譜鑒定，團隊成員景緻毅在多條外(wài)形很相似的“魚”中(zhōng)找出了可能的“小(xiǎo)金魚”。1月11日淩晨，初次驗證結果表明：這條“小(xiǎo)金魚”——鈉離子—牛磺膽酸共轉運蛋白(bái)（英文縮寫NTCP），很可能就是受體。此時已近春節，嚴歡、鍾國才、徐廣偉等放(fàng)棄回家過年，與李文輝、隋建華繼續攻關。2012年1月27日大(dà)年初五，淩晨2點多，嚴歡得到了一(yī)個關鍵結果：把受體導入原來不能被丁肝病毒（英文簡稱HDV，它是HBV的衛星病毒，兩者共用一(yī)個受體）感染的肝癌細胞，結果實現了感染。

之後，他們又(yòu)嘗試多種方案，終于完成了HBV功能獲得驗證，以及NTCP在人類肝細胞上的功能喪失驗證，充分(fēn)證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細胞的受體。2012年11月相關論文發表後，得到國際同行高度認可。

“我(wǒ)曾以爲我(wǒ)們能夠第一(yī)個發表這項研究成果，但是事實上你們赢得了這場賽跑。我(wǒ)們都将受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領域的國際頂尖專家、德國海德堡大(dà)學史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中(zhōng)說：“這一(yī)突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它将改變現行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發現而爲乙型肝炎患者造福。”

研以緻用研發根治乙肝的原創藥物(wù)

“你趕緊準備材料，送給國際同行做5年考核的評審。”文章發表後的一(yī)天中(zhōng)午，王曉東看到李文輝，笑着提醒他說，“隻有過了國際評審，所裏才能給你提級、漲工(gōng)資、增加實驗經費啊。”

“這個先放(fàng)放(fàng)吧，我(wǒ)還有更重要的事情要做。”李文輝說。找到HBV受體後，他一(yī)邊帶領學生(shēng)繼續深入研究乙肝慢(màn)性感染機制，一(yī)邊與隋建華合作，根據已有研究成果，開發治療乙肝、丁肝的創新藥物(wù)。
“發現新知(zhī)識當然重要，但更有意義的是把新知(zhī)識轉化爲能治病的藥。”李文輝說，目前用于乙肝治療的藥物(wù)均無法根治乙肝，必須開發全新藥物(wù)。

在北(běi)京市科委支持下(xià)，李文輝、隋建華作爲科學創始人，于2015年成立了華輝安健（北(běi)京）生(shēng)物(wù)科技有限公司（以下(xià)簡稱“華輝安健”），全力開發新藥。

經過數年攻關，他們開發的原創（FIRST—IN—CLASS）抗體藥物(wù)HH—003，于2016年完成了HH—003臨床前各種實驗。李文輝介紹，HH—003是全球首個靶向乙肝病毒表面大(dà)包膜蛋白(bái)前S1區的HBV中(zhōng)和抗體，可直接實現HBV與受體NTCP的阻斷，打破HBV在肝髒中(zhōng)持續發生(shēng)的感染和再感染過程，進而達到功能性治愈乙肝目标。

又(yòu)經過幾年努力，HH—003終于迎來研發裏程碑：2018年6月14日，國家藥品監督管理局藥品審評中(zhōng)心受理了其臨床研究申請。這時，距離他們發現HBV受體已過去(qù)了6年。

“進展确實有些慢(màn)。”李文輝解釋說，“做藥首先是科學問題，必須靠譜。HH—003是我(wǒ)們自主開發的全球原創藥物(wù)，得不斷摸索、完善、優化，一(yī)點也不能馬虎。藥是用來治病救人的，我(wǒ)們要對患者的健康負責，不能盲目搶時間、趕進度。”

“HH—003的安全性表現良好，所有入組的受試者都沒有問題！”2019年1月的一(yī)天，李文輝給記者打來電話，語氣少有的輕松，“由于是第一(yī)次用于人體，我(wǒ)前陣子覺都沒睡好，直到看到北(běi)京協和醫院做的Ⅰa期初步臨床結果，心裏的石頭才落了地。”

2019年6月，HH—003先後在吉林大(dà)學附屬第一(yī)醫院和首都醫科大(dà)學附屬北(běi)京友誼醫院啓動Ⅰb期臨床研究，測試藥物(wù)的療效及使用劑量。

“HH—003展現出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中(zhōng)，經HH—003每兩周一(yī)次靜脈注射，共3次給藥後，明确觀察到了HBV DNA及乙肝病毒表面抗原下(xià)降。”前不久，友誼醫院教授賈繼東在國際會議上報告了HH—003Ⅰb期臨床研究的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效數據。

“從目前結果看，HH—003潛力不錯。”李文輝說，Ⅱ期臨床已于2021年9月在多所醫院啓動，進展都很順利。“丁肝的臨床結果也很不錯，有可能是同類藥裏最好的。”

精益求精開發高效全譜原創抗新冠藥物(wù)

近兩年李文輝之所以特别忙，是因爲他給自己加了一(yī)個臨時任務——開發抗新冠病毒新藥。

早在2003年，在美國做博士後研究的李文輝在導師邁克·法贊和同事、隋建華的支持下(xià)，在世界上第一(yī)個找到了SARS的受體——血管緊張素轉化酶2（英文簡稱ACE2，也是新冠病毒的受體）。同年6月，相關論文發表在《自然》雜志(zhì)上。

新冠肺炎疫情發生(shēng)後，李文輝意識到：新冠病毒突變在快速增加，感染後表現也呈現多樣化。他找到王曉東說：“我(wǒ)們應該抓緊開發一(yī)種全譜性藥物(wù)，以防萬一(yī)。”王曉東很快從所裏調劑了一(yī)筆專門經費，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠藥物(wù)開發，在藥物(wù)設計上精益求精：針對新冠病毒變異性強的特點，以其受體ACE2爲靶點，設計特殊的藥物(wù)分(fēn)子結構，阻斷它進入人體細胞的通道；充分(fēn)考慮老年人、孕婦、哺乳期媽媽等人群用藥安全，把直徑40納米的藥物(wù)設計爲霧狀噴劑，通過霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物(wù)隻均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……一(yī)年多後，他們成功實現了設計目标。臨床前研究表明，HH—120的安全性與療效非常理想，能應對各種變異病毒。

科技部和北(běi)京市對這項研究分(fēn)别撥出專款支持。不過，和其他新藥一(yī)樣，HH—120臨床開發耗資不菲，财政經費隻是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測，大(dà)家對藥物(wù)研發意見不一(yī)。李文輝對同事們說：“不能隻考慮錢的事兒，我(wǒ)們有責任也有能力研制以防萬一(yī)的有效藥物(wù)。”他們先後在國外(wài)、國内開展臨床研究。

“現在終于差不多了。”李文輝在電話中(zhōng)說，在北(běi)京市和有關部門大(dà)力推動下(xià)，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進展也很順利，目前正在北(běi)京地壇醫院等處加快推進，效果令人振奮。“有了這個防治利器，我(wǒ)們就不用慌了。”

“我(wǒ)這兩年大(dà)量精力都花在抗新冠藥物(wù)研發上，确實比較折騰。”李文輝說，“有價值的事情肯定是難的，但作爲一(yī)名科研人員，用自己的研究成果去(qù)解決實際問題，是責任，也是幸運。”（人民日報記者 趙永新）