1月23日，首發展投資企業——北(běi)京丹序生(shēng)物(wù)制藥有限公司首席科學家北(běi)大(dà)謝曉亮院士就其在單細胞測序技術領域研究，與美國著名神經生(shēng)物(wù)學家Karl Deisseroth合作發表的文章刊發在《細胞》上。研究報告了超過3000個哺乳動物(wù)腦細胞的轉錄組圖集和三維基因組圖集，這些數據可爲神經發育及相關疾病診療提供幫助。

大(dà)腦皮層單個神經細胞的結構圖，分(fēn)辨率20kb。
圖片來源：謝曉亮課題組

謝曉亮團隊不斷在單細胞測序領域勇攀高峰。2012年，謝曉亮課題組推出單細胞全基因組均勻擴增的新方法——多重退火(huǒ)循環擴增法（MALBAC），大(dà)幅提高了單細胞測序的通量和精準度。2017年，謝曉亮與同組的陳崇毅、邢棟、譚隆志(zhì)、李恒等人采用RNA而非DNA拷貝來擴增基因組，推出的單細胞基因組線性擴增（LIANTI）進一(yī)步提升了測序的均一(yī)性和準确性。

從生(shēng)物(wù)體角度來看，人類、相當一(yī)部分(fēn)高等動物(wù)都是二倍體。但基因組學誕生(shēng)後的很長一(yī)段時間裏，單個二倍體細胞的結構測量無法實現。2018年，爲了将研究範圍從單倍體拓展到二倍體，課題組開發了Dip-C技術。人類的46條染色體平分(fēn)爲2套，套内的23條染色體分(fēn)别來源于父母，這之中(zhōng)的序列相似度高達99.9%，差異非常細微，但通過Dip-C技術，研究者可以對兩套染色體進行區分(fēn)。

随着測序技術的不斷精進，相關的研究發現也越來越多。比如作爲細胞“大(dà)腦”的細胞核，其内部的染色質在細胞特異性基因表達中(zhōng)發揮着重要作用——視覺和嗅覺都與高度專門化的功能神經元密切相關，而這些神經元的基因組有着獨特的三維結構，很可能決定着相應的功能。

本次新發表的研究用到了MALBAC技術的升級版：MALBAC-DT（數字轉錄組學），進一(yī)步提高了靈敏度和準确度，使得課題組首次得到哺乳動物(wù)大(dà)腦在産後發育過程中(zhōng)的單細胞轉錄組圖譜，具體數量爲3517個。借助團隊研發的單細胞染色質構象捕獲技術（Dip-C）技術，他們完成了3646個三維基因組結構圖集。
根據這些數據，科學家得到不少有趣的發現。比如小(xiǎo)鼠出生(shēng)後，大(dà)量基因被動态表達，從而形成初生(shēng)、成年兩個基因表達模組。“這說明初生(shēng)與成年大(dà)腦在基因表達上有巨大(dà)差異，并可能影響大(dà)腦認知(zhī)功能的形成。”譚隆志(zhì)表示。而将三維基因組圖集和轉錄組圖集結合起來看，譚隆志(zhì)等人發現，小(xiǎo)鼠出生(shēng)後一(yī)個月内，其大(dà)腦在三維結構和轉錄組層面都有變動，這意味着大(dà)腦的确在分(fēn)子層面發生(shēng)了轉化。“這一(yī)轉化恰好發生(shēng)在大(dà)腦開始接收外(wài)界感官刺激的時期，即小(xiǎo)鼠出生(shēng)後第一(yī)個月。”譚隆志(zhì)說。

另一(yī)個有趣的發現是，先前研究中(zhōng)，團隊發現嗅覺細胞的基因組内有獨特的内移現象：很多平時處在細胞核表面的基因區域，會在神經細胞分(fēn)化時大(dà)幅移向細胞核内部。而這種現象對嗅覺受體調控有重要作用。而在本次發表的研究中(zhōng)，課題組發現這種内移現象同樣存在于大(dà)腦的各種神經細胞中(zhōng)，大(dà)約發生(shēng)在小(xiǎo)鼠出生(shēng)後的一(yī)個月内。“這一(yī)發現表明，中(zhōng)樞與周圍神經細胞系在三維基因組結構方面可能共享某些特殊通路，未來可以深入研究。”譚隆志(zhì)說。

接下(xià)來，課題組還會拓展現有技術的應用範圍，并繼續開發測序新方法。譚隆志(zhì)表示，他們将進一(yī)步測量單個細胞的三維基因組結構、轉錄組或其他組，“生(shēng)物(wù)方面，我(wǒ)們将測量更多器官、更多年齡的更多細胞，更全面地解釋哺乳動物(wù)發育的分(fēn)子原理”。

謝曉亮簡介：

謝曉亮院士是國際著名的生(shēng)物(wù)物(wù)理化學家，美國國家科學院院士、醫學院院士、藝術與科學院院士及中(zhōng)國科學院外(wài)籍院士。謝院士曾任哈佛大(dà)學Mallinckrodt化學和化學生(shēng)物(wù)學講席教授，并于2018年毅然全職回到中(zhōng)國貢獻科研教育事業，現任北(běi)京大(dà)學李兆基講席教授、北(běi)京大(dà)學生(shēng)物(wù)醫學前沿創新中(zhōng)心主任,北(běi)京未來基因診斷高精尖創新中(zhōng)心主任。謝院士在過去(qù)十年引領了單細胞基因組測序技術的迅速發展和醫學應用。

丹序生(shēng)物(wù)公司簡介：

丹序生(shēng)物(wù)由國際著名生(shēng)物(wù)物(wù)理化學家、中(zhōng)美四院院士謝曉亮及其兩位哈佛博士畢業生(shēng)張旭、曹雲龍共同創立，是集産學研爲一(yī)體的生(shēng)物(wù)創新藥研發生(shēng)産企業，緻力于利用全球領先的單細胞測序技術平台進行抗體新藥的開發，不斷推動針對包括傳染病和自身免疫性疾病在内的各類适應症的新藥開發。